扩散性抑制

扩散性抑制（SD）是指神经元跨膜离子梯度突然，接近完全破坏，从而引起细胞毒性水肿并且在脑灰质中以约3mm / min的速度传播。SD连续谱描述了从新陈代谢完整组织中的短持续性SD到严重缺血组织中的中度持续时间的SD到终末SD的光谱。因此，SDs在人类疾病中发生，从无害的偏头痛先兆到中风到循环停止。这意味着，沿着连续谱，在力学方面存在重叠，但也有很大的变化。例如，SD可引起短暂性高灌注，随后在正常组织中轻度低血脂（正常神经血管反应）；或严重低灌注（反向神经血管反应=弥漫性缺血），随后在具有进行性损伤风险的组织中出现充血。(Dreier 2011).

我们在模拟动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后蛛网膜下腔血和皮质表面边界区出现的条件的大鼠模型中通过巧合发现了逆神经血管耦合现象 (Dreier, Korner et al. 1998).在该模型中，局部应用含有升高的K +浓度的人工脑脊液（ACSF）（[K +] ACSF）与一氧化氮合酶（NOS）抑制剂NG-硝基-L-精氨酸（L- NNA）或NO清除剂血红蛋白到大脑皮质（= NO / K + – 模型）。值得注意的是，SD诱导的扩散性缺血可能是广泛皮层梗塞的唯一原因 (Dreier, Ebert et al. 2000).NO供体引起弥散性缺血以恢复对SD的正常神经血管反应 (Dreier, Petzold et al. 2001). 十年后，我们首次观察到aSAH患者的局部缺血 (Dreier, Major et al. 2009). 在我们最近的临床随访研究中，在记录部位发生连续神经影像学证实的脑梗塞的同一时间内发生了局部缺血 (Luckl, Lemale et al. 2018). 这证实了我们最初的假说，弥漫性缺血参与了aSAH后迟发性缺血性卒中的发病机制。 (Dreier, Korner et al. 1998).

根据Marc Fisher最近的转化医学概念（Fisher 2013），这一发展不仅包括从实验室到床边的经典转化，还包括逆向和横向转化。 当经过验证的临床疗法或技术刺激基础和/或临床研究人员增强这些经过验证的方式时，就会发生横向转化。 当临床进展鼓励基础科学研究人员更多地了解临床观察，技术或疗法的潜在机制时，就会发生逆向转化。 例如，在我们的临床发现的推动下，我们继续阐明啮齿动物实验中传播缺血的机制。我们最近的一项实验研究最近表明，基线细胞外K +浓度（[K +] o）的持续升高导致位于内质网上方的微区中α2Na+ / K + -ATP酶的破坏，(Major, Petzold et al. 2017).这可能导致星形胶质细胞、血管肌细胞和周细胞对Ca2+的摄取增加，因为通过质膜Na+/Ca2+交换器的Ca2+流出减少。在SD期间，增强从内部储存的Ca2+动员可以增强血管收缩，从而有助于扩散缺血。然而，增强的Ca2+动员激活组成型NOS，从而拮抗血管收缩。这可以解释为什么在NO/K+模型中弥散性缺血除了基线[K+]o升高外，还需要降低NO的可用性。进一步深入了解逆神经血管耦合的机制可以帮助我们在临床上按照这一原则找到新的治疗策略，如Max Planck支持的“洞察力必须先于应用”。

案例：柏林Charité大学医学院柏林卒中研究中心

Prof. Dr. med. Jens P. Dreier Charité University Medicine Berlin, Germany Center for Stroke Research Berlin

对SD的反向神经血管反应被观察为扩散灌注缺陷导致SD延长（Dreier 2011）。激光散斑对比度分析 (LASCA 或 LSCI) i是区分正常（图1）与反向神经血管对SD的反应（图2）的理想工具，因为它可以显示空间和时间的灌注变化，并且很容易与 用于测量例如SD或其他变量（例如氧的组织分压）的各种电生理学方法。

相关文献

• Dreier, J. P. (2011). "The role of spreading depression, spreading depolarization and spreading ischemia in neurological disease." Nat. Med 17(4): 439-447.    
• Dreier, J. P., N. Ebert, J. Priller, D. Megow, U. Lindauer, R. Klee, U. Reuter, Y. Imai, K. M. Einhaupl, I. Victorov and U. Dirnagl (2000). "Products of hemolysis in the subarachnoid space inducing spreading ischemia in the cortex and focal necrosis in rats: a model for delayed ischemic neurological deficits after subarachnoid hemorrhage?" J Neurosurg 93(4): 658-666.    
• Dreier, J. P., K. Korner, N. Ebert, A. Gorner, I. Rubin, T. Back, U. Lindauer, T. Wolf, A. Villringer, K. M. Einhaupl, M. Lauritzen and U. Dirnagl (1998). "Nitric oxide scavenging by hemoglobin or nitric oxide synthase inhibition by N-nitro-L-arginine induces cortical spreading ischemia when K+ is increased in the subarachnoid space." J Cereb Blood Flow Metab 18(9): 978-990.    
• Dreier, J. P., S. Major, A. Manning, J. Woitzik, C. Drenckhahn, J. Steinbrink, C. Tolias, A. I. Oliveira-Ferreira, M. Fabricius, J. A. Hartings, P. Vajkoczy, M. Lauritzen, U. Dirnagl, G. Bohner and A. J. Strong (2009). "Cortical spreading ischaemia is a novel process involved in ischaemic damage in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage." Brain 132(Pt 7): 1866-1881.    
• Dreier, J. P., G. Petzold, K. Tille, U. Lindauer, G. Arnold, U. Heinemann, K. M. Einhaupl and U. Dirnagl (2001). "Ischaemia triggered by spreading neuronal activation is inhibited by vasodilators in rats." J Physiol 531(Pt 2): 515-526.    
• Fisher, M. (2013). "The spectrum of translational stroke research." Neurol Res 35(5): 443-447.    
• Luckl, J., C. L. Lemale, V. Kola, V. Horst, U. Khojasteh, A. I. Oliveira-Ferreira, S. Major, M. K. L. Winkler, E. J. Kang, K. Schoknecht, P. Martus, J. A. Hartings, J. Woitzik and J. P. Dreier (2018). "The negative ultraslow potential, electrophysiological correlate of infarction in the human cortex." Brain 141(6): 1734-1752.    
• Major, S., G. C. Petzold, C. Reiffurth, O. Windmuller, M. Foddis, U. Lindauer, E. J. Kang and J. P. Dreier (2017). "A role of the sodium pump in spreading ischemia in rats." J Cereb Blood Flow Metab 37(5): 1687-1705.